شناسایی مسیرهای احتمالی تخریب و پایداری ماده اولیه/
دکتر یوسف اخلاقی، (مسئول فنی مواد اولیه شرکت تحقیقاتی/ مهندسی توفیق‌دارو): استرس تست‌ها (Stress Tests) بخش حیاتی از فرآیند توسعه مواد اولیه دارویی (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) محسوب می‌شوند که با هدف شناسایی مسیرهای احتمالی تخریب و تعیین پایداری ذاتی ماده انجام می‌گیرند. این آزمون‌ها اطلاعاتی ارزشمند در مورد ماهیت، سرعت و شرایط تخریب ماده فعال فراهم می‌کنند و پایه‌ای برای طراحی فرمولاسیون، انتخاب شرایط نگهداری و تدوین روش‌های آنالیز معتبر می‌سازند.
در این مطلب به اهمیت، اهداف، روش‌ها و کاربرد نتایج استرس تست‌ها در توسعه مواد اولیه دارویی مطابق با الزامات ICH Q1A(R2) و ICH Q3A پرداخته می‌شود.
پایداری مواد اولیه دارویی یکی از عوامل کلیدی در تضمین کیفیت، ایمنی و اثربخشی داروها است. هر ماده فعال دارویی در طول چرخه حیات خود – از تولید تا مصرف – ممکن است در معرض شرایطی قرار گیرد که منجر به تجزیه و کاهش اثربخشی آن شود. از این‌رو، شناخت رفتار ماده در برابر عوامل تخریب‌کننده نظیر حرارت، رطوبت، نور و اکسیدکننده‌ها برای توسعه یک محصول پایدار و قابل اعتماد ضروری است. استرس تست‌ها، که به‌عنوان مطالعات تخریب اجباری (Forced Degradation Studies) نیز شناخته می‌شوند، ابزاری قدرتمند برای ارزیابی این رفتار هستند. این آزمون‌ها پیش از شروع مطالعات پایداری رسمی انجام شده و دیدگاهی روشن در مورد حساسیت‌های شیمیایی و فیزیکی ماده فراهم می‌آورند.
اهداف اصلی انجام استرس تست‌ها در توسعه API را می‌توان به صورت زیر خلاصه کرد:
- شناسایی مسیرهای تخریب: تعیین واکنش‌های اصلی که منجر به تجزیه ماده می‌شوند (اکسیداسیون، هیدرولیز، ایزومریزاسیون، فتولیز و غیره).
- تشخیص و شناسایی محصولات تخریب: فراهم‌سازی اطلاعات برای توسعه روش‌های آنالیزی که قادر به جداسازی و شناسایی ناخالصی‌های تخریبی باشند.
- تعیین پایداری ذاتی (Intrinsic Stability): بررسی مقاومت ساختار شیمیایی ماده در برابر تنش‌های محیطی.
- تسهیل توسعه فرمولاسیون: کمک به انتخاب مواد جانبی (اکسپیانت‌ها) و بسته‌بندی‌هایی که از تخریب API جلوگیری کنند.
- پشتیبانی از اعتبارسنجی روش‌های آنالیز: به‌ویژه در کروماتوگرافی، برای اثبات ویژگی Specificity در حضور محصولات تخریب.
استرس تست‌ها معمولاً شامل چند نوع تیمار استاندارد هستند که هر یک هدفی خاص را دنبال می‌کند:
| شرایط معمول | هدف | نوع تست |
| حرارت خشک یا در حضور رطوبت (۴۰–۸۰ درجه سانتیگراد) | بررسی حساسیت به دما و شناسایی مسیرهای ترموشیمیایی | تخریب حرارتی |
| محیط اسیدی یا بازی (HCl یا NaOH رقیق) یا آب خالص | بررسی حساسیت به هیدرولیز | تخریب هیدرولیتیکی |
| پراکسیدها یا KMnO₄ با غلظت کم | بررسی حساسیت به اکسیداسیون | تخریب اکسیداتیو |
| نور UV یا فلورسنت مطابق ICH Q1B | بررسی حساسیت به نور | تخریب نوری |
| آسیاب یا میکرونایز شدن، سایش، یا فشار | بررسی تغییرات فیزیکی (در صورت لزوم) | تخریب مکانیکی |
مطابق با راهنمای ICH Q1A(R2)، انجام استرس تست‌ها در مرحله توسعه دارویی برای تعیین پایداری ذاتی ماده فعال توصیه شده است. این تست‌ها باید طوری طراحی شوند که منجر به تخریب ۵ تا ۲۰ درصدی از ماده شوند تا بتوان مسیرهای اصلی تخریب را بدون تخریب کامل شناسایی کرد. در طراحی استرس تست‌ها باید توجه شود که شدت تیمارها بیش از حد نباشد تا ساختار ماده به‌طور کامل از بین نرود. هدف اصلی، مشاهده مسیرهای واقعی تخریب است، نه تخریب کامل. همچنین، راهنماهای ICH Q3A و Q3B بر اهمیت شناسایی و کنترل ناخالصی‌های فرآیندی و تخریبی تأکید دارند. بنابراین، داده‌های حاصل از استرس تست‌ها برای شناسایی و ارزیابی ایمنی ناخالصی‌های احتمالی ضروری‌است. همچنین ضرورت دارد از روش‌های آنالیز دستگاهی معتبر نظیر HPLC، LC-MS، UV-Vis و NMR برای شناسایی محصولات تخریب استفاده شود. داده‌ها باید به‌صورت کمی و کیفی آنالیز شده و نتایج در قالب گزارش رسمی شامل شرایط، درصد تخریب و ماهیت محصولات آورده شود.
نتایج استرس تست‌ها نقشی چندجانبه در چرخه توسعه مواد اولیه دارویی ایفا می‌کنند:
- الف) توسعه روش‌های آنالیز:
نتایج حاصل از تست‌ها به طراحی روش‌های Stability-Indicating کمک می‌کنند تا مواد تخریبی احتمالی از ترکیب اصلی تفکیک شوند. - ب) طراحی فرمولاسیون:
با شناخت عوامل تسریع‌کننده تخریب، می‌توان ترکیبات جانبی مناسب (مثل آنتی‌اکسیدان یا بافر) و بسته‌بندی‌های مقاوم انتخاب کرد. - ج) ارزیابی خطرات کیف:
داده‌های استرس تست پایه‌ای برای ارزیابی خطرات (Risk Assessment) در چارچوب ICH Q9 (Quality Risk Management) محسوب می‌شوند. - د) تدوین شرایط نگهداری و انقضا/تست مجدد:
تعیین شرایط بهینه دما، نور، و رطوبت بر اساس نتایج تخریب برای پیشنهاد شرایط نگهداری و زمان پایداری انجام می‌شود.
- انجام استرس تست‌ها بخش جدایی‌ناپذیر از توسعه مواد اولیه دارویی است که نقشی کلیدی در شناخت پایداری، طراحی روش‌های آنالیز و تضمین کیفیت محصول نهایی ایفا می‌کند. بدون اجرای مناسب این مطالعات، احتمال بروز مشکلات پایداری، تشکیل ناخالصی‌های خطرناک و کاهش کارایی دارو افزایش می‌یابد. از این‌رو، استرس تست‌ها نه‌تنها الزامی از دیدگاه مقرراتی بلکه ابزاری علمی برای توسعه بهینه و ایمن محصولات دارویی محسوب می‌شوند.
منابع
- ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products.
- ICH Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products.
- ICH Q3A/B: Impurities in New Drug Substances and Products.
- ICH Q9: Quality Risk Management.
- Baertschi SW et al., Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, 3rd Ed., Springer, 2016.
/انتهای پیام/
